tao xu, 1, 2 zhichao jin, 1 yuan yuan, 1, 3 huamin wei, 1 xinyao xu, 1, 3 shulin he, 1, 3
shuntai chen, 1, 3 wei hou, 1 qiujun guo, 1, 3 and baojin hua1
1 广安门医院肿瘤科,中国中医科学院
2 西苑医院肿瘤科,中国中医科学院
3 北京中医药大学
通讯作者:郭秋均
花宝金
摘要:
目的:探讨人参皂苷rg3联合化疗治疗非小细胞肺癌(nsclc)的一项荟萃分析。材料与方法:检索了pubmed、embase、cochrane图书馆、中国知网、维普和万方数据库中符合条件的临床试验。手动检索印刷期刊和相关教教材。统计分析采用revman 5.3及stata 14.0软件进行。结果:共纳入二十项研究,人参皂苷rg3联合化疗能够提高化疗有效率,提高疾病控制率,延长生存期,提高患者的生活质量,减少由于化疗引起的白细胞计数减少,降低外周血中血管内皮生长因子的表达,并增加 t细胞cd4/cd8比例。结论:人参皂苷rg3联合化疗可提高患者的近期疗效和总生存期,减轻化疗引起的副作用,降低血管内皮生长因子的表达,增加 t细胞cd4/cd8的比例,是治疗非小细胞肺癌的潜在治疗方案。
1 材料与方法
1.1 文献检索 本研究从pubmed(1975年1月至2016年8月)、cochrane图书馆(2010年1月至2016年8月)、医学文摘数据库(embase)(1990年1月至2016年8月)、中国国家知识基础设施(cnki)(1979年1月至2016年8月)、维普数据库(vip)(1990年1月2016年8月)和万方数据库(wf)(从1989年1月到2016年8月)。所有研究被搜索,包括各种出版类型和语言。每个数据库的关键字、网格术语和搜索策略如下。
1.2 (rg3或人参皂苷rg3)和(肺癌或肺部肿瘤或非小细胞肺癌)。除了电子数据库,手工检索北京中医药大学、中国协和医科大学和广安门医院图书馆印刷期刊及相关教材。还咨询了专门领域的专业专家以获得必要的补充。
纳入标准如下:(1)研究类型:随机临床试验(rct);(2)对象:成年人群(18岁以上)患者病理诊断与临床:iii期和iv期非小细胞肺癌(晚期);(3)干预:对照组采用化疗方案,实验组采用与对照组相同的化疗方案加rg3治疗实;(4)结果:短期/长期化疗的有效率(rr),卡氏评分(kps),化疗的副作用,如骨髓抑制、胃肠道症状、疼痛管理、免疫指标、外周血中vegf水平。
排除标准如下:(1)回顾性研究、动物研究、没有对照组的观察性研究,或其他类型的非rct研究;(2)其他类型肿瘤或小细胞肺癌试验;(3)没有病理性诊断,化疗前接受放疗或手术,合并感染,其他恶性肿瘤,或有严重的内科疾病的患者;(4)接受其他抗肿瘤中药治疗。
1.3 文献选择和数据提取 两位研究人员(yuan yuan 和zhichao jin)评价每个题目、摘要和引文,并根据收录标准选择相关研究。重复识别策略如下:“类型-i”(“不同数据库之间的/跨不同数据库的重复”)和“类型-ii”(不同期刊/出版物中的重复出版物),通过组合自动和手动搜索方法的实用策略来识别。
第三位权威研究人员(wei hou)讨论和解决了分歧。本研究资料由 xinyao xu 和shulin 以特定形式分别提取, shuntai chen检查。数据特征包括第一作者姓名、发表年份、性别、实验组和对照组数、随机化方法、干预措施、治疗周期和结果。根据tierney等人报告的kaplan-meier生存曲线和生存结果计算危险比(hr)。
1.4 研究质量评价 tao xu 和huamin wei分别用偏差cochrane风险工具对每个rct的方法学质量进行独立评估。
1.5 数据综合与分析 使用review manager(revman)5.3.5软件和sta14软件对数据进行统计分析,采用相对危险度( relative risk,rr) 和95%可信区间( 95% confidence intervals,95%ci) 为疗效分析统计量,p<0.05表示具有显著差异。经x2次和i2次检验,p<0.10或i2>50%表示具有较大统计学异质性。将固定效应模型用于异构数据的合并,随机效应模型适用于异构数据的合并。通过视觉评估漏斗图(revman 5.3.5)的不对称性和egger试验(stata 14)评估出版偏倚,其中<0.05指示潜在偏倚。采用不同统计方法对数据进行再分析,评价敏感性分析。
二 结果
2.1 符合条件的研究。在最初的搜索过程中共发现280个研究,其中123个重复的研究被移除,另有116个研究符合一个或多个排除标准。在阅读全文之后,排除了21项研究,因为他们缺乏对照组或缺乏足够的结果。最后,20项研究被纳入本次分析(图1)。
图1文献搜索过程的流程图
图2 偏倚风险:回顾作者对每个偏倚风险的判断,这些风险以所包括的所有研究的百分比表示
2.1.1研究特点。共纳入二十项研究,共有1315名患者,其中实验组671人,对照组644人。表1中描述了每个样本的样本大小、性别、年龄、干预和结果等特征。如表1
表1 纳入研究的特点
reference |
year |
sample size (e/c) |
sex |
age (y) (e/c) |
clinical stage(e/c) |
pathology |
experimental group(e) |
control group (c) |
period |
outcome measure |
chen et al. [13] |
2005 |
60 (30/30) |
f: 25, m: 5/ f: 21,m: 9 |
54 ± 4/59 ± 2 |
iii: 21, iv: 9/iii: 17, iv: 13 |
s22, a8/s19, a11 |
rg3 20 mg po. bid c |
ep (vp-16 ddp), mvp (mmc vds ddp) |
6–8 weeks |
tumor response (uicc) side effects k |
|
2012 |
70 (35/35) |
f: 24, m: 11/ f: 22, m: 13 s20, a15/s18, a1 |
55.5/60.5 (average age) |
iii: 14, iv: 21/iii: 13, iv: 22 |
s20, a15/s18, a17 |
rg3 20 mg po. bid c |
gp (gem ddp) |
6–9 weeks |
tumor response (recist) side effects k |
[15] |
2014 |
68 (34/34) |
m: 39, f: 29 |
41–73 (median age 55) |
iii, iv |
s21, a26, as18, l3 |
rg3 20 mg po. bid c |
tp (ptx ddp) |
12 weeks |
tumor response (recist) side effects i |
du[16] |
2014 |
60 (30/30) |
f: 31, m: 29 |
35–67 (average age 40.2 ± 3.6) |
iv |
non-small cell cance |
rg3 20 mg po. bid c |
tp (ptx ddp) |
6 weeks |
tumor response (recist) k |
li et al.[17] |
2012 |
77 (39/38) |
unclear |
unclear |
iv |
s14, a23, l2/s16, a20, l2 |
rg3 20 mg po. bid c |
gp (gem ddp) |
6 weeks |
tumor response (recist) side effects kps median surviv |
[18] |
2007 |
70 (35/35) |
f: 43, m: 27 |
35–70 (median age 56) |
iv |
s26, a40, l4 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp) |
6 weeks |
tumor response (who) side effects kps median survival time immunity |
liu et al.[19] |
2015 |
120 (60/60) |
f: 46, m: 14/f: 35, m: 25 |
34–71 (52.5 ± 2)/35–74 (54.6 ± 2.1) (average age) |
iii: 37, iv: 23/iii: 29, iv: 31 |
s41, a19/s46, a14 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp) |
6 weeks |
tumor response (unclear) side effect |
20] |
2009 |
64 (34/30) |
f: 26, m: 8/f: 19, m: 11 |
43–75 (62)/31–66 (58) (median age) |
iii: 22, iv: 12/iii: 26, iv: 4 |
s9, a21, as4/s6, a21, as2 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp) |
6 weeks |
tumor response (who) side effects kps median survival time immunity |
liu et al.21] |
2007 |
68 (35/33) |
f: 24, m: 11/f: 23, m: 10 |
65–75 (69)/65–75 (70) (median age |
iiib: 28, iv: 7/iiib: 23, iv: 10 |
s18, a15, as2/s17, a15, as1 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp) |
6 weeks |
tumor response (who) side effects kps immu |
|
2012 |
43 (22/21) |
f: 13, m: 9/f: 13, m: 8 |
47–80 (average age 63.95) |
iii: 13, iv: 30 |
a26, s18 |
rg3 20 mg po. bid c |
gp, tp (dtx ddp), pc (pem d |
6 weeks |
tumor response (recist) side effects kps vegf\bfgf |
qi and zhang[23] |
2011 |
70 (35/35) |
m: 48, f: 22 |
median age 57 |
iv |
s26, a40, l4 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp) |
12 weeks |
tumor response (unclear) side effects k |
qin et al.[24] |
2001 |
39 (23/16) |
f: 19, m: 4/f: 13, m:3 |
median age 59.6/57.2 |
iii: 18, iv: 5/iii: 12, iv: 4 |
s11, a8, as4/s7, a6, as3 |
rg3 20 mg po. bid c |
ep (vp-16 ddp) |
8 weeks |
tumor response (who) side effects k |
shao[25] |
2013 |
68 (33/35) |
f: 23, m: 10/f: 26, m:9 |
65–80 (71 ± 4)/65–81 (72 ± 4) (average age) |
iii: 26, iv: 7/iii: 26, iv: 9 |
s15, a17, p1/s17, a16, p2 |
rg3 20 mg po.bid c |
dtxde effects kps |
6 weeks |
tumor response (unclear) side effects kps |
shi et al.[26] |
2006 |
41 (22/19) |
f: 16, m: 6/f: 15, m:4 |
45–75 (62)/37–64 (58) (median age) |
iii: 5, iv: 17/iii: 5, iv: 14 |
s9, a12, as1/s4, a14, p1 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp), mvp (mmc vds ddp) |
24 weeks |
tumor response (who) side effects median survival time 1/2- |
sun et al.[27] |
2006 |
115 (54/61) |
m: 40, f: 14/m: 39,f:22 |
22–75 (62)/32–74 (62) (median age) |
iii: 21, iv: 33/iii: 24/iv:37 |
s16, a27, as6/s13, a44, as2 |
rg3 20 mg po. bid c |
np (nvb ddp) |
6 weeks |
tumor response (who) side effects kps median survival time immunity |
tu[28] |
2008 |
41 (21/20) |
m: 13, f: 8/m: 11, f: 9 |
36–75 (56.7) (average age ) |
iii: 7, iv: 14/iii: 8,iv: 12 |
s7, a10, o4/s9, a9, o2 |
rg3 20 mg po. bid c |
tp (ptx ddp) |
at least 6 weeks |
tumor response (recist) kps vegf |
wu et al.[29] |
2014 |
40 (20/20) |
m: 11, f: 9/m: 11, f:9 |
47–77 (60.6)/45–83 (62.2) (median age) |
iii: 11, iv: 9/iii: 11, iv: 9 |
s6, a12, as2/s6, a13, as1 |
rg3 20 mg po. bid c |
gp/np/tp |
12–18 weeks |
tumor response (recist) side effects t |
[30] |
2014 |
29 (15/14) |
m: 11, f: 4/m: 10, f:4 |
70–85 (76) (average age) |
iii: 9, iv: 6/iii: 7, iv: 7 |
s5, a9/s4, a10 |
rg3 20 mg po. bid c |
s-1 |
12 weeks |
tumor response (recist) side effects kps |
zhang et al.[31] |
2006 |
72 (38/34) |
unclear |
53.2/51.9 (median age) |
iii: 23, iv: 15/iii: 21, iv: 13 |
s19, a15, as4/s17, a14, as3 |
rg3 20 mg po. bid c |
ctx |
12 weeks |
kps vegf immunity ttp median survival time 1-year survival rates |
niu et al.32] |
2016 |
100 (56/44) |
m: 68, f: 32 |
38–72 (average age 53.12 ± 4.75) |
iv |
non-small cell cancer |
rg3 20 mg po. bid c |
ptx |
12 weeks |
tumor response (who) side effects vegf |
s:鳞状细胞癌;a:腺鳞癌;l:大细胞癌;p:低分化;o:其他类型;vp16:依托泊苷;顺铂;mmc:丝裂霉素;vds:长春地辛;gem:吉西他滨;ptx:紫杉醇;nvb:长春瑞滨;dtx:多西紫杉醇;pem:培美曲塞;s-1:tega。皮质酮吉西他滨-奥他西林钾胶囊;环磷酰胺环磷酰胺;实验组/对照组。
2.1.2质量评估。所有纳入的研究均采用随机化方法,但其中13项没有详细描述随机化方法,其中4项具有较高的偏倚风险,因为该序列是根据入院日期或患者的情况产生的。所有纳入的研究都具有完整的数据,但只有三个提到盲法分配和盲法参与者,人员和结果评估的细节。两项研究中的一个或多个结果存在偏倚的高风险;而且,某些研究的数据结果不完整,因此它们不能列入到荟萃分析中(表2,图2和3)。
表2 纳入研究的质量评价
trials |
randomization |
concealment allocation |
blinding of participants |
blinding of outcome assessors |
incomplete outcome data |
selective reporting |
other sources of bias |
chen et al.[13] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
high riskc |
unclear |
[14] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
chen et al.[15] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
du[16] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
[17] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
liu et al.[18] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
[19] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
[20] |
unclear |
low risk |
low risk |
low risk |
low risk |
low risk |
unclear |
[21] |
high riska |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
[22] |
low riskb |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
qi and zhang.[23] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
qin et al.[24] |
high riska |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
shao[25] |
low riskb |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
shi et al.[26] |
unclear |
low risk |
low risk |
low risk |
low risk |
low risk |
unclear |
sun et al.[27] |
unclear |
low risk |
low risk |
low risk |
low risk |
low risk |
unclear |
tu[28] |
low riskb |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
wu et al[29]. |
high riska |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
high riskc |
unclear |
yang et al.[30] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
zhang et al.[31] |
unclear |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
niu et al.[32] |
high riska |
unclear |
unclear |
unclear |
low risk |
low risk |
unclear |
a由入院日期或患者情况产生的序列。
b参考随机数表。
c报告中的一个或多个感兴趣的结果不完整地报告,以致于不能进入荟萃分析。
图3偏倚风险概述:回顾作者对每个纳入研究的偏倚风险的判断。
2.2 rg3和rr rg3可提高nsclc患者化疗的rr率。十九项研究评估了化疗的rr率。实验组(rg3联合化疗)的rr率明显高于对照组(仅化疗)(rr=1.55,95% ci:1.34~1.79,z试验p<0.00001)。异质性检验结果显示x2=12.77,p=0.80,i2=0%,没有显著异质性。按不同的评价标准进行分组:按不同的评价标准划分亚组:8项研究遵循实体瘤反应性评价标准(recist),6项研究遵循who标准,4项研究遵循其他指南。三个亚组间无显著性差异(p=0.14),三显示相同的结果(图4)。
图4为固定效应模型评价化疗应答率的风险比(rr)森林图。与化疗组比较,rg3化疗组的rr率与化疗组比较。个体研究用蓝色正方形表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。rr提示实验组有较好的化疗反应率。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.3 rg3与疾病控制率 rg3联合化疗能提高nsclc患者的疾病控制率。19项研究评价了化疗的疾病控制率,实验组的疾病控制率明显高于对照组。(rr=1.28,95% ci:1.19~1.37,z试验p<0.00001)。异质性检验结果显示x2=23.99,p=0.12,i2=29%,没有显著异质性。按上述分组:8项研究遵循recist指南,6项研究遵循who指南,4项研究遵循其他指南。三个子组之间没有显著差异(p=0.56),三个子组的评估显示相同的结果(图5)。
图5 rr森林图用于评估固定效应模型中的疾病控制率。rg3和化疗组的疾病控制率与化疗组比较。单个研究用蓝色方块表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。rr>1提示实验组疾病控制率较好。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.4 rg3延长化疗后的总生存时间 6项研究比较了实验组和对照组的长期存活率。hr为0.72,95%可信区间为0.61~0.86,p=0.0003,异质性不显著(p=0.33,i2=13%)。(图6)。
图6 评价固定效应模型中总生存率的(危险比)hr森林图。rg3和化疗组总生存率与化疗组比较。单个研究用红色方块表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。hr<1意味着实验组的总生存率有所提高。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.5 rg3改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量 kps评分用于评价生活质量,rr为1.86,95% ci为1.53~2.26,p<0.00001。异质性不显著(x2=11.31,df=11,p=0.42,和i2=3%)(如图7)。
图7在固定效应模型中评估rnr对晚期非小细胞肺癌患者kps的影响。rg3和化疗组kps的rr与化疗组比较。单个研究用蓝色方块表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。rr>1提示实验组晚期nsclc患者生活质量较好。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.6 rg3可降低化疗所致白细胞计数的下降 13项研究评估了实验组和对照组nsclc患者的白细胞计数(合并的rr=0.85,95%ci=0.75-0.97)(p=0.02)。异质性差异显著(p<0.00001,i2=78%),因此我们使用了随机效应模型(如图8)。
图8 rr森林图评价白细胞计数下降的随机效应模型。rg3和化疗组的rr与化疗组比较。单个研究用蓝色方块表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。rr>1提示实验组白细胞计数降低。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.7 rg3可降低外周血vegf的表达 四项研究比较了nsclc患者治疗前后外周血vegf的表达情况。结果表明,实验组治疗后vegf表达明显降低。与对照组比较(std平均差值=1.22,95% ci=1.95~0.48)。两组之间有显著的异质性(i2=85%,p=0.0002),因此我们使用了随机效应模型(图9)。
图9 随机效应模型治疗前后nsclc患者外周血vegf表达的std均值差(smd)森林图。比较rg3、化疗组与化疗组外周血vegf表达的smd。单个研究用绿色方块表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。smd<0和p<0.05提示实验组vegf表达较低。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.8 rg3能提高cd4/cd8比值 三项研究比较了nsclc患者治疗前后外周血cd4/cd8比值。结果表明,实验组经rg3治疗后cd4/cd8比值明显升高(std.均值=0.70,95%ci=0.08~1.33)。由于两组之间存在较大异质性(i2=79%,p=0.009),我们使用了随机效应模型(图10)。
图10 用随机效应模型评价nsclc患者治疗前后外周血cd4/cd8比值的std.均值差(smd)森林图。比较rg3、化疗组与化疗组外周血cd4/cd8比值的smd。单个研究用绿色方块表示,汇总数据集用菱形表示,表示每个研究的95%置信区间(ci)。smd>0 p<0.05提示实验组cd4/cd8比值增高。每个调查的大小代表分配给研究的加权因子(1/se)。
2.9 其他副作用 11项研究在随机效应模型中评估了化疗诱导的贫血的发生率(i2=59%,p=0.006),结果表明rg3不能减轻化疗诱导的贫血(rr=0.84,95%ci=0.67-1.06,和p=0.14)(图1,补充文件2)。根据随机效应模型(i2=63%,p=0.002)进行的11项研究表明,rg3不能减少化疗引起的血小板计数的下降(rr=0.87,95%ci=0.71-1.07,和p=0.19)(图2,补充文件2)。此外,rg3对恶心、呕吐、便秘等消化反应无明显影响,11和2项研究分别评价这些方面(rr=0.97,95%ci=0.88-1.07和p=0.53;rr=0.71,95%ci=0.40-1.28和p=0.26;图3和4,补充文件2)。一些其他的副作用,例如肝功能损伤、外周神经毒性、脱发、癌性疲乏等,rg3没有显示改善,(rr=0.99,95%ci=0.66-1.49和p=0.97;rr=1.34,95%ci=0.45-3.95和p=0.60;rr=0.92,95%ci=0.57-1.49和p=0.74;rr=1.08,95% ci=0.42-2.78,和p=0.87)(图5, 6, 7和8,补充文件2)。
3 讨论
对于晚期疾病患者来说,常规化疗仍然是最常用的治疗方法,其中以铂为基础的化疗方案占优势。在本研究中,我们发现rg3可以提高化疗有效率和疾病控制率。虽然没有证据表明rg3与上述任何耐药基因相关,但研究表明rg3可以抑制肺癌细胞生长,防止血管生成和上皮-间质转变(emt)以及肺癌的侵袭。np方案加rg3的随机、前瞻、多中心临床试验结果表明,rg3在晚期nsclc患者中的作用能提高化疗有效率和生存时间。此外,我们的分析表明rg3可以改善nsclc患者的kps,从而改善生活质量。
化疗常常会导致骨髓抑制和胃肠道反应等副作用。我们的结果表明,rg3可降低化疗期间或化疗后的白细胞减少的发生率,免疫抑制限制肿瘤治疗。测定外周血淋巴细胞亚群是评价免疫功能的有效方法,化疗数周后cd4 /cd8 水平下降。cd4 /cd8 比值下降与肿瘤进展有关。我们的结果表明rg3能显著提高nsclc患者化疗期间cd4 /cd8 的比值(p<0.0001)。vegf是非小细胞肺癌血管生成的主要介质之一。因此,抗血管生成抑制剂或靶向抗vegf途径的治疗是肺癌治疗的可选方法。根据我们的分析,rg3可显著降低nsclc患者外周血vegf的表达(p=0.001)。rg3在肿瘤异种移植模型中减弱vegf的过度表达。
我们的结果为临床医生提供有益的信息,表明rg3可以提高药物疗效和减少化疗引起的毒性。
5 结论
综上所述,该荟萃分析显示,rg3联合化疗治疗非小细胞肺癌可提高化疗有效率,提高疾病控制率,延长化疗后的总生存率,提高生活质量,减少与治疗相关的白细胞下降,降低外周血vegf的表达,提高cd4/cd8 t细胞比例。
致谢
这项工作得到了国家十二五科技支持计划(编号2014bai10b01)和国家自然科学基金(编号81202656、81273718和8140346)的支持。
参考文献(略)